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阿尔茨海默症信号转导

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阿尔茨海默病中淀粉样斑块与神经原纤维缠结的形成

阿尔茨海默病是全球最常见的神经退行性疾病之一。临床上,其特征为存在胞外淀粉样斑块以及胞内神经原纤维缠结,进而导致神经元功能障碍和细胞死亡。本病核心是淀粉样前体蛋白 (APP) 差异化加工。APP 是一种接受蛋白水解加工的整合型膜蛋白。APP 首先被 α-分泌酶裂解,以产生 sAPPα 和一个 C83 羧基端片段。sAPPα 的存在与正常突触信号转导相关,并且调节有助于脑高级功能(如学习和记忆)及其他行为的过程,如神经元存活和突触可塑性。或者,APP 可被 β-分泌酶和 γ-分泌酶依次裂解,以释放大小不同的胞外单体,其中最显著者为 Aβ40/42。在疾病状态下,APP 加工途径之间失衡导致神经毒性单体聚集增加,进而产生 Aβ 寡聚化和斑块形成。致病性 Aβ 聚集导致阻塞离子通道、扰动钙稳态、线粒体氧化性应激、能量代谢受损、糖调节异常和突触功能改变,并最终导致神经元细胞死亡。许多胶质细胞类型,包括星形胶质细胞小胶质细胞,已经在淀粉样蛋白单体、寡聚物和斑块聚集背景下作为神经保护性类型和致病性类型涉及其中。阿尔茨海默病的特征还包括存在神经原纤维缠结,这些缠结由过度磷酸化形式的微管相关蛋白 Tau 组成。GSK-3α/β 和 CDK5 是主要负责使 Tau 磷酸化的激酶,但 PKC、PKA 和 Erk2 等其他激酶也参与其中。Tau 过度磷酸化导致 Tau 从微管上解离,随之而来是微管去稳定化和 Tau 蛋白寡聚化,最终在细胞内导致神经原纤维缠结。这些缠结的逐渐聚集导致神经元凋亡。

Tau 是一种微管相关蛋白 (MAP),在阿尔茨海默病 (AD) 背景下作为神经元内神经原纤维缠结的主要组分众所周知,这些缠结是 AD 和许多其他称为 Tau 蛋白病的神经退行性疾病的标志。在中枢神经系统 (CNS) 中,Tau 是一种主要的膜相关蛋白 (MAP),该蛋白质正常情况下结合轴突微管以使后者的四级结构在微管组装的动态过程期间稳定。Tau 介导的稳定作用使载货沿微管常规运输成为可能,在轴突长突起背景下,这对神经元健康和功能至关重要。这种稳定功能高度依赖于 Tau 的总体柔性三级结构,该结构通过突起和微管结合结构域内该蛋白质各处特定位点的磷酸化来维持。在 AD 背景下,Tau 激酶/磷酸酶活性改变,并且遍及该蛋白质生成修改自身三级结构的变异且增加的磷酸化模式。最终,Tau 的微管稳定化能力受损,进而导致微管灾难加剧和载货转运错误。重要地,Tau 的病理性过度磷酸化使其更易聚集为成对的螺旋纤丝,后者而形成庞大的胞内神经原纤维缠结 (NFT) ——患病组织中可见的一个显著 AD 标志。微管去稳定化和 NFT 都促成与 AD 和 Tau 蛋白病相关的神经毒性和神经退行性疾病。

淀粉样前体蛋白 (APP) 695 同工型是神经元表达且含有促淀粉样变 Aβ 单体片段的 I 型跨膜蛋白,这些单体片段在遗传学和生物化学方面涉及阿尔茨海默病 (AD)。此类 Aβ 单体因两种可能的翻译后蛋白水解裂解路径之一产生,路径的决定取决于诸多因素,包括神经元活动以及 APP 和相应蛋白水解分泌酶的定位。关键选择点随 APP 的初始剪切而出现;通过细胞膜中常在的α-分泌酶(如 ADAM10)进行蛋白水解,产生胞外可溶性 APPα (sAPPα) 并防止 Aβ 形成,因为 α-分泌酶剪切在 Aβ 结构域内部发生。但往往在核内体中发生的 β-分泌酶(如 BACE1 )可变剪切保留了 Aβ 结构域,随后经 γ-分泌酶剪切产生促淀粉样变 Aβ 单体。γ-分泌酶复合体蛋白早老素 1 和 2 中突变是早发型 AD 的起因,这可能归因于 Aβ 单体生成增强。在正常状态下,支持 α-分泌酶剪切通路,产生 sAPPα 和 AICD 片段,它们在健康神经元发育、维持和功能中发挥关键作用。但 β-分泌酶剪切占优势既削减有益 sAPPα 的数量,又增加朊蛋白样 Aβ 单体的产生,后者可能胞内聚集或被转运到细胞表面供胞外释放。这些单体自聚集成由寡聚物构成的原纤维,后者聚集以形成胞外 Aβ 斑块。这些斑块,作为家族性和自发性 AD 的标志,触发神经炎症通路并且与神经退化和认知功能衰退相关。

星形胶质细胞是因其星形外观而得名的胶质细胞亚群,也是中枢神经系统 (CNS) 中最丰富的细胞类型。星形胶质细胞在脑中、尤其在血脑屏障处通过提供神经元维持和支持而发挥高度神经保护作用。星形胶质细胞还参与突触传递和神经炎症反应,并充当脑的载脂蛋白 ApoE 和胆固醇的主要来源,通过 ABCA1 转运蛋白输出的这两者对膜完整性至关重要。正常情况下,星形胶质细胞通过 ApoE 产生过程辅助清除 Aβ,ApoE 产生过程通过跨血脑屏障排泄或借助吞噬作用或受体介导型内吞的星形胶质细胞摄取,积极促进 Aβ 清除,在这些情况下已充分研究 LRP1。也可以通过小胶质细胞摄取或小胶质细胞介导的神经炎症反应清除与 ApoE 和高密度脂蛋白结合的 Aβ。ApoE 基因的突变与迟发型阿尔茨海默病密切相关;在此背景下,认为 ApoE 功能改变导致胞外 Aβ 聚集和神经元膜完整性受损,这转而促进使系统进一步失调的神经炎症反应。尽管充分确定与大多数非家族性 AD 病例相关,但 ApoE 致病作用的机理性基础仍不清楚。

小胶质细胞是一种胶质细胞亚型,是中枢神经系统 (CNS) 内神经免疫系统的主要决定因素。通过结构上动态过程,小胶质细胞不断扫描其环境,既充当参与神经元维持和突触修剪的管家,又充当抵御急性和慢性损伤的防御者。在阿尔茨海默病 (AD) 背景下,观察到小胶质细胞围绕着淀粉样斑块并通过吞噬作用启动清除,同时在空间上限制斑块增殖。尤其,髓系细胞 2 上表达的小胶质细胞触发受体 (TREM2) 的突变与迟发型 AD 的风险显著升高相关。TREM2 是一种细胞表面免疫受体,为众多聚阴离子配体(包括 ApoE 和 Aβ )激活后,通过自身接头蛋白 DAP12 启动细胞内信号转导级联。正常情况下,TREM2 激活会促进小胶质细胞趋化、吞噬、增殖和维持,而这些过程对小胶质细胞的神经保护功能至关重要。更具体地,正常的 TREM2 配体结合将导致 PI3K 和下游 mTOR 激活,这抑制小胶质细胞自噬,自噬对保持小胶质细胞在环绕 Aβ 斑块时活跃和处于高代谢状态至关重要。在 TREM2 缺乏情况下,这种作用可能受损,因为 Trem2-/- 小胶质细胞显示自噬囊泡水平升高。在 AD 表型中,小胶质细胞初始清除 Aβ过程受损导致胞外聚集物堆积,这触发小胶质细胞慢性炎症反应,产生促成 AD 相关神经退变的神经毒性作用。

主要文献:

感谢来自俄亥俄州哥伦布市俄亥俄州立大学的 Jeff Kuret 教授和来自科罗拉多丹佛大学的 Christopher Phiel 教授提供此图。

创建于 2009 年 7 月

修订时间 2022 年 6 月

主要文献:

创建于 2022 年 6 月

主要文献:

创建于 2022 年 6 月

主要文献:

创建于 2022 年 6 月

主要文献:

创建于 2022 年 6 月

乙酰化酶
乙酰化酶
代谢酶
代谢酶
接头蛋白
接头蛋白
甲基转移酶或 G 蛋白
甲基转移酶或 G 蛋白
接头蛋白
凋亡/自噬调节分子
磷酸酶
磷酸酶
细胞周期调节分子
细胞周期调节分子
蛋白复合体
蛋白复合体
脱乙酰酶或细胞骨架蛋白
脱乙酰酶或细胞骨架蛋白
泛素/SUMO 连接酶或去泛素化酶
泛素/SUMO 连接酶或去泛素化酶
生长因子/细胞因子/发育蛋白
生长因子/细胞因子/发育蛋白
转录因子或翻译因子
转录因子或翻译因子
GTP 酶/GAP/GEF
GTP 酶/GAP/GEF
受体
受体
激酶
激酶
其他
其他
 
直接过程
直接过程
暂定过程
暂定过程
易位过程
易位过程
刺激性修饰
刺激性修饰
抑制性修饰
抑制性修饰
转录修饰
转录修饰
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