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Hedgehog 信号传导

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Hedgehog 信号传导

通路描述:

在进化上较保守的 Hedgehog (Hh) 通路是正常胚胎发育所必需的,在成人组织维持、更新和再生过程中起到关键作用。分泌的 Hh 蛋白以一种浓度和时间依赖性方式起作用,起始一系列存活和增殖、细胞命运特化和分化等细胞反应。

适当水平的 Hh 信号转导需要有受到调节定乳腺 Hh 配体的生成、加工、分泌以及转运,这包括 Sonic (Shh)、Indian (Ihh) 和 Desert (Dhh)。所有 Hh 配体可合成为前体蛋白,前体蛋白在羧基末端发生自催化剪切和重组胆固醇修饰,并在氨基末端发生棕榈酰化,形成一种分泌的双重脂基化蛋白。Hh 配体通过 Dispatched 和 Scube2 的组合作用从细胞表面释放出来,并后续通过与细胞表面蛋白 LRP2 和 Glypican 家族硫酸乙酰肝素蛋白聚糖 (GPC1-6) 的相互作用在多个细胞间转运。

Hh 蛋白通过结合典型受体 Patched (PTCH1) 和共受体 GAS1、CDON 和 BOC 起始信号转导。Hh 结合 PTCH1 会抑制 GPCR 样蛋白 Smoothened (SMO),从而导致纤毛中 SMO 的聚集以及细胞浆尾部的磷酸化。SMO 介导下游信号转导,后者会诱导 GLI 蛋白(Hh 通路的转录效应分子)从 kinesin 家族蛋白 Kif7 以及关键胞内 Hh 通路调节分子 SUFU 上分离下来。

GLI 蛋白还通过纤毛进行转运,并在缺乏 Hh 信号转导的情况下被 SUFU 和 Kif7 隔离,从而通过 PKA、GSK3β 和 CK1 实现 GLI 磷酸化,随后加工成为转录抑制因子(通过羧基末端的剪切)或靶向降解(通过 E3 泛素连接酶 β-TrCP 介导)。在 Hh 信号转导激活的刺激下,GLI 蛋白将加以区分地被磷酸化,并被加工成为诱导 Hh 靶标基因表达的转录激活因子,其中许多转录激活因子是通路的组分(如 PTCH1 和 GLI1)。反馈机制包括诱导能够干扰 Hh 配体功能和 GLI 蛋白降解的 Hh 通路拮抗剂(PTCH1、PTCH2 和 Hhip1),和通过E3 泛素连接酶接头蛋白 SPOP 的GLI 蛋白的降解。

除了在正常胚胎发育和成人组织稳态中有关键作用,异常 Hh 信号转导会引发越来越多的癌症,包括典型的基底细胞癌、成神经管细胞瘤和横纹肌肉瘤;目前,过度活化的 Hh 信号转导已被发现在胰腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌及乳腺癌中起作用。因此,理解控制Hh信号通路活性的机制将有利于开发新疗法来治疗越来越多的Hh驱动的病症。

主要文献:

感谢来自美国马萨诸塞州波士顿哈佛大学医学院布莱根妇女医院的 Hans Widlund 教授审阅了此图。

创建于 2006 年 6 月

修订于 2014 年 7 月

乙酰化酶
乙酰化酶
代谢酶
代谢酶
接头蛋白
接头蛋白
甲基转移酶或 G 蛋白
甲基转移酶或 G 蛋白
接头蛋白
凋亡/自噬调节分子
磷酸酶
磷酸酶
细胞周期调节分子
细胞周期调节分子
蛋白复合体
蛋白复合体
脱乙酰酶或细胞骨架蛋白
脱乙酰酶或细胞骨架蛋白
泛素/SUMO 连接酶或去泛素化酶
泛素/SUMO 连接酶或去泛素化酶
生长因子/细胞因子/发育蛋白
生长因子/细胞因子/发育蛋白
转录因子或翻译因子
转录因子或翻译因子
GTP 酶/GAP/GEF
GTP 酶/GAP/GEF
受体
受体
激酶
激酶
其他
其他
 
直接过程
直接过程
暂定过程
暂定过程
易位过程
易位过程
刺激性修饰
刺激性修饰
抑制性修饰
抑制性修饰
转录修饰
转录修饰
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