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RNA 调节、翻译调控和蛋白合成

RNA 调节、翻译调控和蛋白合成

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翻译调控

两个关键翻译调控事件分别是 5’ 端加帽的 mRNA 与前起始复合体之间的接合,以及起始 tRNA 与起始密码子的结合。这两个事件由多种真核起始因子 (eIF) 介导,而这些 eIF 受效应激酶和抑制剂调节。

eIF4F 帽结合复合体的形成先于 mRNA 和前起始复合体之间的接合。亚基蛋白 eIF4A、eIF4G 和 eIF4E 包含 eIF4F 复合体,该复合体结合 5’ 端 mRNA 帽结构、消除 mRNA 二级结构和促进起始前复合体形成。eIF4F 的组装受生长因子和生存因子控制,且这些因子调节以下上游效应激酶的活:Akt、PI3K、p70 S6 激酶,p90RSK 和 mTOR。mTOR 激酶复合体 mTORC1 和 mTORC2 通过激活上游元件促进 eIF4F 帽结合复合体的形成,这些上游元件支持复合体组装并抑制阻断 eIF4F 形成的蛋白。mTORC1 复合体包括通过接头蛋白 Raptor 结合的 mTOR 激酶和几种调节蛋白(Gβl、PRAS40 和 DEPTOR),而 mTORC2 复合体含有 Rictor、Gβl、DEPTOR、Sin1 和 mTOR 激酶。mTORC1 激活 p70 S6 激酶以解除 PDCD4 对 eIF4A RNA 解旋酶的抑制并激活 eIF4B。起始因子 eIF4B 与 eIF3 支架蛋白复合体及 eIF4A 相互作用,刺激 eIF4A RNA 解旋酶活性。上游激酶通路介导 p70 S6 激酶和 p90RSK 对 eIF4B 的磷酸化,以增加 eIF4B、eIF3 和 eIF4A 之间接合。mTORC1 对 eIF4E 抑制蛋白 4E-BP1 的失活造成 eIF4E 释放和帽结合蛋白 eIF4E 掺入 eIF4F 中。mTORC2 对 Akt 的刺激抑制了 TSC2/TSC1,这是一种通过小分子 GTP 酶 Rheb 间接抑制 mTOR 活性的异二聚体。

eIF2 介导起始 tRNA 在起始密码子处与核糖体结合以形成 43S 前起始复合体。三聚体 eIF2 由调节蛋白 (α)、tRNA/mRNA 相互作用蛋白 (β),和 GTP/GDP 结合蛋白 (γ) 组成。在环境应激和出现 dsDNA 后,eIF2α 由多种上游激酶(包括 PKR、PERK 和 GCN2)进行磷酸化而导致 eIF2 失活和翻译抑制。通过调节 eIF2B 催化的鸟嘌呤核苷酸交换,另外控制 eIF2 活性。GDP 交换成 GTP 促进了 eIF2 复合体和 tRNA 之间的必要接合。GSK-3β 磷酸化会抑制 eIF2B 活性,eIF2B 与 eIF5 的相互作用也会抑制 eIF2B 活性,eIF5 还可稳定 GDP 结合的 eIF2,充当 GDP 解离抑制剂。

参考文献:

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