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干细胞与谱系标记物

干细胞与谱系标记物

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干细胞

受精后,受精卵(合子)会启动一个增殖和定向分化的高度调节程序,也称为胚胎形成。由复杂的遗传和表观遗传信号级联指导的、发生在胚胎形成过程中的发育活动,涵盖最终会产生一个新生、完整的多细胞生物这一高度复杂过程的第一阶段。

胚胎干细胞 (ESC) 是指衍生自卵裂期胚胎(囊胚)的内细胞团的定义细胞群。ESC 的定义性特征为其固有多潜能性以及无限的自我更新潜能。前者能够使它们分化成身体的任何细胞谱系。这些由一系列复杂的细胞信号转导网络所严格调控的特征,共同使 ESC 成为研究发育生物学的有力工具,并且在个体化再生医学方面具有不容忽视的潜力。

在人体中,负责维持 ESC 的多潜能性与自我更新的主要信号转导通路是 BMP/TGF-β 信号转导通路与 FGF 信号转导通路。前者通过 SMAD 蛋白进行信号转导,后者能够激活 MAPK 和 Akt 通路。Wnt 信号转导通路也能够增强多潜能性,虽然这可能需要一个涉及转录激活剂 TCF1 与抑制剂 TCF3 之间平衡的非规范机制才能实现。通过这些通路进行的信号转导会导致三大关键转录因子的表达与活化:OCT-4、SOX2 和 NANOG。这些转录因子能够增强 ESC 特异性基因的表达、调控它们自身的表达以及充当多潜能性的有效标记物。其他用于识别 hESC 的标记物包括细胞表面糖脂 SSEA3/4 以及糖蛋白 TRA-1-60 和 TRA-1-81。

诱导多能干细胞 (iPSC) 是具有多能性的 ESC 样细胞,能够通过一组明确的“重新编码”因子的强制表达从分化细胞中衍生出来,其中人们最熟识的因子为 OCT-4、SOX2、KLF4 和 c-MYC。通过成功重新编码,iPSC 显示出与 ESC 相似的基因表达特征,并表现出多潜能性与自我更新能力。iPSC 因此在研究界获得了广泛关注,而且将 iPSC 应用于研究中能够避免因使用从人类囊胚中取得 ESC 而产生的许多伦理道德和技术问题。与 ESC 一样,iPSC 是研究的热点,因为它们在再生医学和个体化医疗、药物筛选的使用方面,以及让我们进一步了解调控胚胎发育的细胞信号转导网络方面均具有巨大的潜力。

ESC 与 iPSC 都可以被诱导发育成代表在原肠胚形成过程中所形成的每一种三原胚层的不同细胞类型:外胚层、中胚层和内胚层。外胚层是神经干细胞的前身,能够分化产生构成大脑、脊髓和周围神经的细胞。起源自外胚层的其他细胞包括上皮以及消化道的远端部分。中胚层分化成间充质干细胞,以及脂肪、肌肉和骨骼的前体细胞和造血干细胞,能够产生血液系统和免疫系统的所有细胞谱系。内胚层分化成内胚层祖细胞(肝细胞和胰腺细胞的前体),同时也是构成消化道、呼吸道和泌尿道的细胞前体。

各谱系的发育受几个信号转导通路调节,包括 BMP/TGF-β、Notch、Wnt/β-catenin、Hedgehog 和 Hippo 通路,它们控制细胞分裂、生长和分化。这些通路各自受一系列复杂的遗传因子、表观遗传因子(例如组蛋白修饰)和外源信号转导因子调节,这些因子可在细胞发育和分化期间操控细胞的命运和行为。

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