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细胞固有天然免疫信号转导

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通路描述:

病原体的胞内感应通过对外来分子组分(包括胞质病毒性和细菌性核酸)的检测来进行。一旦被检测到,先天免疫系统就会通过 TBK1-IRF-3 和 NF-κB 通路诱导 I 型干扰素 (IFN) 和细胞因子 (TNF-α) 的产生。位于线粒体(即 MAVS)或内质网 (ER)(即 STING)的接头蛋白分别会对 RNA 或 DNA 感应通路产生反应。

RIG-1 和 MDA5 等 RIG-I 样受体 (RLR) 能检测双链病毒 RNA 和 5'-三磷酸短 dsRNA。MDA5 和 RIG-1 会与共有的 caspase 募集结构域相互作用,从而诱导线粒体抗病毒信号转导蛋白 (MAVS) 发生二聚化。MAVS 二聚化会通过分别与 TRAF 互作基序和 TRAF 结构域的相互作用,实现 TNF 受体-相关因子 3 (TRAF3) 结合。反过来,TRAF3 会募集接头蛋白 TANK、NAP1 和 SINTBAD。TANK 可将上游 RLR 信号转导连接至 TANK 结合激酶 1 (TBK1),TBK1 会诱导干扰素调节因子 3 (IRF-3) 的磷酸化。IRF-3 磷酸化和随后的二聚化会诱导 IRF-3 核转位,IRF-3 随后结合干扰素刺激应答元件 (ISRE),从而导致 I 型干扰素基因表达。

胞质双链 DNA 检测也通过多个入口流入 TBK1-IRF-3 信号转导轴。主要的胞质 DNA 结合感应蛋白是环 GMP-AMP 合成酶 (cGAS),cGAS 通过产生环二核苷酸 c-GMP-AMP (cGAMP) 对 DNA 结合产生反应。cGAMP 结合 STING 并激活 TBK1-IRF-3 介导的 IFN 表达。其他 dsDNA 感应蛋白(如 IFI16、DAI 和 DDX41)也通过 STING 通路传递信号。此外,某些致病细菌感染会产生环二核苷酸第二信使,环二核苷酸第二信使也会激活 STING 通路。最后,胞质 DNA 还可通过转录病毒 5'-三磷酸 RNA 的 DNA依赖性 RNA 聚合酶 III (RNA Pol III) 参与 RIG-I-MAVS 通路。

RLR 通路也会诱导 NF-κB 介导的转录。在 RNA 感应到这通过 RLR 诱导的 MAVS 聚合和随后的 TRAF 蛋白 (TRAF2/5/6) 结合发生的情况下,其活性受 NLRX1 介导。TRAF2/5/6 泛素化是结合 MAVS 所必需的,并受 OTUB1/2 去泛素化的负调控。反过来,TRAF2/5/6 会募集能磷酸化 IκB 的 NEMO 和 IκB 激酶 IKKα/IKKβ,从而激活下游 NF-κB 信号转导。

泛素化在 STING 和 MAVS 通路中发挥重要的调节作用。RIG-1 需要 TRIM25 的 K63 泛素化,才能通过结合 RNA 被激活,但非锚定的链也足够了。TRAF3 经过 K63 泛素修饰(可能是自催化的),从而刺激 IRF-3 磷酸化,而 IFN 的产生受到 TRAF3 降解的抑制,DUBA 介导的去泛素化会触发 TRAF3 降解。其调节的程度体现出 STING 的核心重要性。TRIM32 (K63)、TRIM56 (K63) 和 AMFR (K27) 均是参与聚泛素化的先决条件,其中聚泛素化会诱导 STING 从内质网通过高尔基体转位到微粒体,这个过程受 Atg9a 负调控。此外,RNF5 经证实会通过 K48 泛素介导的 STING 降解来使 I 型 IFN 表达下调。DDX41 降解也可通过 TRIM21 的作用受泛素化调控。最后,丝氨酸-苏氨酸激酶 ULK1 的磷酸化也可调控 STING 活性,ULK1 会阻止 STING 通路激活。

主要文献:

非常感谢马萨诸塞大学医学院生物科学部门医学教授、先天免疫计划主任兼 Worcester 基金会主席 Kate Fitzgerald 博士审阅本图表。

创建于 2018 年 3 月
乙酰化酶
代谢酶
接头蛋白
甲基转移酶或 G 蛋白
凋亡/自噬调节分子
磷酸酶
细胞周期调节分子
蛋白复合体
脱乙酰酶或细胞骨架蛋白
受体
生长因子/细胞因子/发育蛋白
转录因子或翻译因子
GTP 酶/GAP/GEF
泛素/SUMO 连接酶或去泛素化酶
激酶
其他
 
直接刺激修饰
直接刺激修饰
转录性刺激修饰
转录刺激
直接抑制修饰
直接抑制修饰
转录抑制
转录抑制
多级刺激修饰
多级刺激修饰
亚基结合
亚基结合
多级抑制修饰
多级抑制修饰
转位
转位
暂时性刺激修饰
暂时性刺激修饰
亚基或裂解活化产物的分离
亚基或裂解活化产物的分离
暂时性抑制修饰
暂时性抑制修饰
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