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CAR 信号转导网络相互作用通路

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通路描述:

嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 疗法是一种有希望的新型免疫疗法,它使用基因修饰细胞治疗癌症。通过 嵌合抗原受体 (CAR) 的体外引入和表达,将某位患者自身的 T 细胞设计为靶向可作为癌细胞分子信标的特定表面抗原。输注后,CAR-T 细胞充当“活药物”,利用 T 细胞的细胞毒性来识别和杀死表达该标志物的细胞。持续开发 CAR 研究的一个关键领域在于充分了解它们如何在降低毒性的同时,激活下游信号转导通路来最大限度地提高临床疗效。

CAR 是采用模块设计的合成蛋白,旨在参与内源性细胞信号转导级联,诱导增殖增强、细胞因子释放和细胞毒性等效应 T 细胞功能。CAR 通过胞外抗原识别结构域 (ARD) 结合目的靶标,该结构域包括一个单链可变片段 (scFv),可连接某种单克隆抗体的可变轻链和可变重链区。scFv 通过一个间隔域与受体的跨膜部分相连接,该间隔域的长度会直接影响 ARD 的结合亲和力。跨膜结构域(通常源自 CD8 或 CD28)可将 CAR 固定在 T 细胞膜上,并将 ARD 连接至受体的胞内信号转导部分。CAR 胞内区域的最佳组成成分是一个活跃的研究领域,因为这些结构域的数量和长度变化会显著改变 CAR-T 抗肿瘤效果。当前生成的受体包括一个激活结构域以及一个或多个共刺激结构域,用于通过结合大量下游信号转导网络来传达配体结合事件,从而改变 T 胞转录程序。源自 T 细胞受体 CD3ζ 链的激活结构域是 CAR 胞内部分的一个常见特征,能够启动信号转导以驱动 T 细胞毒性功能。增加共刺激结构域 —源自 CD28 受体家族或肿瘤坏死因子受体家族(4-1BB、OX40 或 CD27)—被认为可增加细胞因子分泌以及 CAR-T 增殖和持久性来提高 CAR-T 的疗效。

胞内部分包含不同的功能结构域会使 CAR 概括含单一受体链的 T 细胞受体信号转导的整合事件。在配体结合时产生的关键翻译后修饰是 CD3ζ 的磷酸化,这反过来又募集 ζ 链相关蛋白激酶 70 (ZAP-70),从而促进下游接头蛋白和支架蛋白的组装。同时,共刺激模块通过 PI3K/AKT、TNF 受体相关因子 2 (TRAF2)/p38MAPK 和 JNK 通路启动信号转导。这些信号转导事件共同汇集在关键的转录调节物 —包括 NF-κB、NFAT、STAT3、JUN 和 FOS—上,从而引起了与 T 细胞激活和效应功能相关的基因表达变化。

虽然先前的理论假设不同的共刺激结构域通过不同的机制发送信号,但最近的 CAR 信号转导磷酸化蛋白质组分析表明,它们反而改变了许多相同信号转导分子的激活动力学和强度(Salter 等人,2018)。但在本研究中观察到的效果可能具有环境依赖性,因为对 CAR 相互作用组和信息体进行单独评估后发现,包含可变胞内区域的 CAR 之间在与信号转导分子结合和通路激活方面有很大的不同(Ramello 等人,2019)这些结果表明,需要充分评估 CAR 设计与其控制的胞内信号转导事件之间的关系,以优化 CAR-T 细胞疗法的疗效。

主要文献:

创建于 2019 年 11 月。

乙酰化酶
代谢酶
接头蛋白
甲基转移酶或 G 蛋白
凋亡/自噬调节分子
磷酸酶
细胞周期调节分子
蛋白复合体
脱乙酰酶或细胞骨架蛋白
受体
生长因子/细胞因子/发育蛋白
转录因子或翻译因子
GTP 酶/GAP/GEF
泛素/SUMO 连接酶或去泛素化酶
激酶
其他
 
直接刺激修饰
直接刺激修饰
转录性刺激修饰
转录刺激
直接抑制修饰
直接抑制修饰
转录抑制
转录抑制
多级刺激修饰
多级刺激修饰
亚基结合
亚基结合
多级抑制修饰
多级抑制修饰
转位
转位
暂时性刺激修饰
暂时性刺激修饰
亚基或裂解活化产物的分离
亚基或裂解活化产物的分离
暂时性抑制修饰
暂时性抑制修饰
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