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G2/M DNA 损伤检查点

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通路描述:

G2/M DNA 损伤检查点可防止带有基因组 DNA 损伤的细胞进入有丝分裂(M 期)。特别指出的是,Cyclin B-cdc2 (CDK1) 复合体对调节 G2 转变非常重要,此时 cdc2 由酪氨酸激酶 Wee1 和 Myt1 维持在灭活状态。人们认为,当细胞进入 M 期时,激酶 Aurora A 和辅因子 Bora 协同作用,激活 PLK1,后者反过来可激活磷酸酶 cdc25 以及下游 cdc2 的活性,因此建立一个扩增反馈环,有效驱动细胞进入有丝分裂。重要的是,DNA 损伤诱因会激活 DNA-PK/ATM/ATR 激酶,后者经过两个并行级联最终用于失活 Cyclin B-cdc2 复合体。第一条级联可快速抑制细胞进入有丝分裂:Chk 激酶可磷酸化并失活 cdc25,从而阻止 cdc2 的激活。第二条并行级联反馈稍慢,涉及 p53 的磷酸化,并允许其从 MDM2 和 MDM4 (MdmX) 上分离,从而分别激活 DNA 结合以及转录调节活动。p53 的转录能力可通过共激活剂复合体 p300/PCAF 对其的乙酰化而得到进一步增强。第二条级联构成 p53 下游调节基因,其中包括:14-3-3,结合到磷酸化的 Cyclin B-cdc2 复合体并从胞核输出;GADD45,结合并分离 Cyclin B-cdc2 复合体;以及周期依赖性激酶亚单位(包含 cdc2 )的抑制剂 p21 Cip1。最近的数据显示,p53 调节的 WIP1 磷酸酶在癌症中对 DNA 损伤信号转导具有重要的阻断作用。研究人员发现在人体癌症中,p53 通常会发生突变,提示这个检查点是肿瘤形成的重要屏障。另外,DNA 修复蛋白(比如 BRCA-家族、ATM,以及范可尼贫血蛋白)中的散发性和家族性突变,进一步显示这是一个重要的抑癌基因检查点。

主要文献:

感谢来自马萨诸塞州波士顿哈佛医学院布列根和妇女医院 (Brigham and Women’s Hospital) 的 Hans Widlund 医学博士提供了此图。

创建于 2002 年 11 月

修订于 2012 年 11 月

  • 激酶激酶
  • 磷酸酶 磷酸酶
  • 转录因子转录因子
  • CaspaseCaspase
  • 受体受体
  • 酶
  • 促凋亡促凋亡
  • 促生存促生存
  • GAP/GEFGAP/GEF
  • GTP 酶GTP 酶
  • G 蛋白G 蛋白
  • 乙酰化酶乙酰化酶
  • 脱乙酰酶脱乙酰酶
  • 核糖体亚基核糖体亚基
  • 直接刺激修饰直接刺激修饰
  • 直接抑制修饰直接抑制修饰
  • 多级刺激修饰多级刺激修饰
  • 多级抑制修饰多级抑制修饰
  • 暂时性刺激修饰暂时性刺激修饰
  • 暂时性抑制修饰暂时性抑制修饰
  • 亚基或裂解活化产物的分离亚基或裂解活化产物的分离
  • 亚基结合亚基结合
  • 转位转位
  • 转录性刺激修饰转录性刺激修饰
  • 转录性抑制修饰转录性抑制修饰
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