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DNA 甲基化

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通路描述:

表观遗传学变化会影响基因活性或表达,但不会以任何方式改变 DNA 序列。组蛋白和 DNA 会通过以下一系列蛋白出现表观遗传修饰或标记:1) 通过添加表观遗传标记来诱导变化(写入蛋白);2) 移除表观遗传标记来改变现有状态(擦除蛋白),或对特定表观遗传标记有反应(读取蛋白)。有很多组表观遗传修饰:乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化。

甲基化是将 -CH3 基团直接加到 DNA(主要加至胞嘧啶碱基上),或加至组蛋白精氨酸和赖氨酸氨基酸残基的尾区。但 DNA 甲基化通常与基因沉默有关,组蛋白上的甲基化标记与基因激活和沉默有关。

DNA 甲基化的写入蛋白

DNA 甲基化的写入蛋白称为 DNA 甲基转移酶 (DNMT)。DNMT1 是 DNA 甲基转移酶 (DNMT) 写入蛋白家族的一员,它在增殖细胞中表达,负责在 DNA 复制期间以一种新型子代 DNA 链形式复制甲基化模式。虽然在成年体细胞组织中的表达降低,但甲基化在早期胚胎发育过程中较明显,且被认为是由基因组核小体缺失区域的写入蛋白 DNMT3A 和 DNMT3B 执行。DNMT3L 帮助靶向和调控 DNMT3A/3B 功能,并在重新甲基化中发挥作用。DNMT3L 是 DNMT3A/B 的一个非催化同源物,可帮助它们结合靶标 DNA。PCNA、UHRF1、DMAP1、DNMT3L 和组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 等其他蛋白可用于靶向 DNMT 蛋白至相应基因组区域,调控其甲基转移酶活性,并使其他表观遗传标记与 DNA 甲基化保持协调。

通常,与其余基因组相比,正常细胞中的 CpG 岛(胞嘧啶-鸟嘌呤核苷酸以频率 >50% 的串联形式出现的区域)会被去甲基化。但抑癌基因启动子区域内癌细胞的 CpG 岛会被 DNMT 去甲基化,DNMT 通常在癌细胞中过表达,从而通过减弱肿瘤抑制来增加肿瘤发生。CpG 岛过甲基化会破坏 CTCF 蛋白的结合,从而导致关键绝缘子区域丢失以及随后的癌基因激活。DNMT1、DNMT3A 和 DNMT3B 在许多癌细胞中过表达,包括急性和慢性髓细胞性白血病以及结肠癌、乳腺癌和胃癌。DNA 基因体和基因间区的低甲基化还与癌症发作有关,并且可能导致癌症发作。

DNA 甲基化的擦除蛋白

5-甲基胞嘧啶是一个由 DNMT3A 和 DNTM3B 重新写入的并由 DNTM1 维持的阻遏标记,最初被认为在 DNA 复制期间被动缺失。但之后的研究表明,10-11 易位 (TET) 擦除蛋白家族会催化甲基化胞嘧啶的氧化。TET1、TET2 或 TET3 介导的、5-甲基胞嘧啶 (5-mC) 到 5-羟甲基胞嘧啶 (5-hmC)、5-甲酰胞嘧啶(5-fC) 和 5-羧基胞嘧啶 (5-caC) 的顺序氧化尤其会导致这个过程。5-fC 和 5-caC 是瞬时中间物,通常会通过依赖于胸腺嘧啶 DNA 糖基化酶 (TDG) 的碱基切除修复 (BER) 被切除。相比之下,越来越多的研究证实,5-hmC 是一种在启动子区域富集、能与甲基-CpG-结合蛋白 2 (MeCP2) 相互作用,并在脑发育期间显示水平升高的独特表观遗传标记;同时表明 5-hmC 在基因激活中起作用的证据已通过 5-hmC 与 H3K9 和 H3K27 三甲基化之间的负相关得到证实。此外,CpG 岛的去甲基化使得转录因子和 CTCF 蛋白结合 DNA,从而正调控基因激活和 CTCF 绝缘子功能。

同时 5-hmC 的低水平与髓性白血病和黑色素瘤等癌症有关,TET2 是骨髓发育不良综合征中突变最频繁的基因。因此,DNA 甲基化标记可用于诊断和确定某些癌症预后,包括前列腺癌、黑色素瘤以及口腔鳞状细胞癌。

DNA 甲基化的读取蛋白

甲基-CpG-结合结构域蛋白 (MBD) 读取蛋白家族成员可以检测和读取在发育期间出现的重新甲基化形式。尤其是 MeCP2、MBD1 和 MBD2/4 读取蛋白会读取甲基化标记并募集多种辅阻遏蛋白(如 DNMT1 和组蛋白脱乙酰酶 HDAC1 和 HDAC2),从而构建和维持转录失活的染色质区域。核小体重构和组蛋白去乙酰化 NURD 辅阻遏蛋白复合体包含 MBD2 和 MBD3 以及 HDAC1 和 HDAC2。重新甲基化在维持基因组印迹以及使某些转座因子沉默方面很重要。重要的是,MeCP2(在脑细胞中富集)突变与雷特综合征有关。

主要文献:

感谢德克萨斯大学安德森癌症中心表观遗传学和分子癌变部门的 Taiping Chen 博士审阅此通路。

创建于 2018 年 9 月
乙酰化酶
代谢酶
接头蛋白
甲基转移酶或 G 蛋白
凋亡/自噬调节分子
磷酸酶
细胞周期调节分子
蛋白复合体
脱乙酰酶或细胞骨架蛋白
受体
生长因子/细胞因子/发育蛋白
转录因子或翻译因子
GTP 酶/GAP/GEF
泛素/SUMO 连接酶或去泛素化酶
激酶
其他
 
直接刺激修饰
直接刺激修饰
转录性刺激修饰
转录刺激
直接抑制修饰
直接抑制修饰
转录抑制
转录抑制
多级刺激修饰
多级刺激修饰
亚基结合
亚基结合
多级抑制修饰
多级抑制修饰
转位
转位
暂时性刺激修饰
暂时性刺激修饰
亚基或裂解活化产物的分离
亚基或裂解活化产物的分离
暂时性抑制修饰
暂时性抑制修饰
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